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在亚利桑那健康科学大学研究人员正在应用大量数据试图更多地了解这种突变、其变异以及任何可能有助于他们治疗患者的相关因素。
图森医学院细胞和分子医学系副教授、亚利桑那州卫生科学、生物医学信息学和生物统计学中心翻译临床生物信息学副主任Ritu Pandey博士说“我们正在利用大量数据对有和没有KRAS突变的患者进行分层和描述希望找到现有药物可能有效的领域或一些治疗遇到耐药的原因。每一位患者根据自己的基因构成拥有自己的治疗模式就是精准医学的完美例证。”
什么是KRAS突变?
基因、蛋白质和受体之间的相互作用对维持生命至关重要。基因掌握着制造蛋白质的配方蛋白质在细胞内完成了大部分工作这些蛋白质与受体对话以管理不同的任务。
在正常细胞中KRAS基因包含制造一种名为K-RAS的蛋白质的指令这种蛋白质的作用就像一个开关调节细胞的生长和增殖。当KRAS基因发生突变时K-RAS蛋白就会卡在“开”的位置导致细胞过度增殖在某些情况下还会导致癌症的生长。
长期以来K-RAS蛋白一直被认为是药物治疗的不可能靶点因为它光滑的表面让药物分子几乎没有连接才能生效换句话说该分子缺乏药物结合部位。K-RAS蛋白突变有几种突变亚型尽管最近在这一领域取得了进展但没有通用的解决方案来针对它们。
Pandey说“已经发现了一种可以针对一种非常特殊的KRAS突变KRAS G12C的药物但到目前为止还没有人知道如何处理所有其他的突变。了解更多关于这些变异的信息并找到解决方案是我们目前研究的动力。”
Pandey和她的合作者正在根据DNA、RNA和蛋白质数据将患者肿瘤分类以分析并从信息中提取有意义的见解。对KRAS的高度精细和详细的研究只有在分子图谱公司Caris生命科学存储的数据的帮助下才有可能这些数据是从美国各地癌症患者的肿瘤中收集的包括班纳大学图森医学中心。
KRAS突变是如何引发问题的
就像KRAS突变会导致癌症一样表皮生长因子受体基因的突变也会导致癌症这会导致EGFR蛋白功能的错误从而导致细胞过度生长。
在某些情况下抗EGFR治疗可以通过抑制EGFR蛋白来减缓或阻止过度生长但这通常对同时患有KRAS阳性癌症的人无效。
“有缺陷的K-RAS蛋白使EGFR信号通路保持活跃即使EGFR蛋白被抑制。”Pandey说。
为了直观地描述这一点想象一下一个熙熙攘攘的工厂EGFR和K-RAS蛋白都作为装配线的监督者工作。EGFR是一名高管其工作是接收来自工厂外部的信号并在需要时传递增加或减少产量的订单。
EGFR和K-RAS通常同时履行其管理职责然而当KRAS发生突变时K-RAS工头突然决定告诉它的工人无视EGFR高管之前的指示提高产量这就是为什么开关被卡在“开”的位置以及为什么抑制EGFR的药物在KRAS突变时不起作用。
KRAS对这种原本有效的疗法的干预也是Pandey研究的重点。KRAS突变细胞往往在不同肿瘤类型和相同肿瘤类型的患者中表现出不同的治疗结果即使具有相同的KRAS突变亚型。
她说“我们需要更多地了解这些过程以找出我们可以在装配线上的哪里进行治疗并进行纠正或找到一种替代机制来靶向细胞这需要深入研究基因组数据并对其进行分析以找到任何存在的线索或信号以及在某些情况下分子格局的任何变化它可能是突变细胞中的共生突变或其他转录变化的组合。”
KRAS癌症及其他领域的解决方案
Pandey的工作不可能没有Nirav MerchantMS他是数据科学研究所所长生物医学信息学和生物统计中心的临时主任以及亚利桑那州健康科学战略计划Health Analytics Powerhouse的负责人。
“我们已经推出了几项技术可以在大学里安全地收集和存储数据这是Pandey正在进行的那种研究的先决条件。看到我们的努力如何使一个如此强大且具有潜在变革性的项目成为可能我感到非常兴奋。”
为了最大限度地利用数据Pandey正在与亚利桑那州癌症中心肿瘤学家合作其中包括亚伦·斯科特医学博士他是临床和转化性肿瘤学项目的联合负责人也是图森医学院的副教授。他帮助分析数据以找到值得进一步检查的临床相关信息。
他说“我们知道一些患有KRAS基因突变的结直肠癌患者对化疗的反应很差但目前我们无法预测这些患者中哪一位的反应可能比其他患者更好。我们将能够提炼和分类不同类型的KRAS突变以及其他可能有助于对治疗更好或更差反应的细胞变化。最终这可能会改善KRAS突变结直肠癌患者的预后。“
斯科特说这种水平的精准医学将是揭开长期以来困扰肿瘤学家的问题答案的关键。
他补充说“了解KRAS突变的不同特别是取决于结肠中的原发肿瘤位置对于更好地了解癌症生物学和未来的治疗策略也是重要的。”
几十年来KRAS突变一直困扰着研究人员。Pandey对大数据的独特应用可能会揭示通往新理解、改进治疗和更精确治疗计划的途径。技术框架也可以在整个大学内共享。
斯科特在谈到Pandey时说“她已经为提高我们对KRAS突变癌症行为的理解奠定了基础这反过来可能会导致未来更有效的治疗。KRAS突变的故事是我们如何使用精确医学来提高我们对KRAS突变癌症生物学的理解的一个例子。该项目开发的潜在影响有望将这一系列研究应用于癌症的其他生物标记物。“
