个人摄影网站模板,四川省建设人才网站,成都广告设计培训班,本地wordpress模板编辑今天给同学们分享一篇文章“Molecular residual disease and efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with colorectal cancer”#xff0c;这篇文章发表在Nat Med期刊上#xff0c;影响因子为82.9。 结果解读#xff1a;
患者特征
在ctDNA分析中包括的1,039名患者…今天给同学们分享一篇文章“Molecular residual disease and efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with colorectal cancer”这篇文章发表在Nat Med期刊上影响因子为82.9。 结果解读
患者特征
在ctDNA分析中包括的1,039名患者中18.0%1,039中的187名在手术后4周为ctDNA阳性82.0%1,039中的852名为ctDNA阴性。为了评估从手术后4周到12周的ctDNA动态排除了在12周内复发的患者n 45或手术后12周没有可用的ctDNA状态的患者n 157对剩下的838名患者进行了分析。对于清除分析在手术后4周为ctDNA阳性的患者中n 187排除了手术后12周没有可用的ctDNA状态的患者n 5对剩下的182名患者进行了分析图1b。患者特征以及手术后4周的ctDNA状态总结在表1中。ctDNA阳性组和ctDNA阴性组在性别、原发部位、病理分期、RAS和BRAF状态以及微卫星不稳定性MSI状态方面存在显著差异。 基于肿瘤组织的全外显子测序的个性化ctDNA检测
进行了全外显子组测序WES并分析结果设计了基于肿瘤信息的个性化ctDNA检测方法。共选择了8,374个基因用于1,039名患者。最常选择的基因是TP5325.6%和APC17.5%。超过50%的基因对每个患者都是独特的表明CRC的突变谱在已知热点区域之外存在较大的变异性。在ctDNA阳性的患者中手术前的中位数ctDNA浓度根据病理分期而有所不同I期每毫升中位数0.60个肿瘤分子MTMII期每毫升2.94个MTMIII期每毫升4.16个MTMIV期或复发性疾病每毫升15.74个MTM。在不同分期的术后ctDNA浓度中没有观察到显著差异。有趣的是手术前ctDNA浓度较高的患者无论病理分期如何在手术后4周更有可能是ctDNA阳性。此外接受ACT治疗的患者在手术后4周ctDNA浓度较高的情况下较不可能在任何后续时间点清除ctDNA这表明分子疾病负担的程度可能是决定ACT疗效的一个因素。 4周术后循环肿瘤DNActDNA状态与无疾病生存期DFS的关联
截至2022年6月8日中位随访期为16.74个月范围为0.49-24.83个月。在手术后4周ctDNA阳性的187名患者中61.4%115/187出现了复发而手术后4周ctDNA阴性的852名患者中只有9.5%81/852出现了复发风险比HR为10.095%置信区间CI为7.7-14.0P 0.0001分别显示出18个月的无疾病生存率DFS为38.4%95% CI 31.4-45.5%和90.5%95% CI 88.3-92.3%图2a。这种趋势在所有病理分期中都观察到I期HR 37.095% CI 3.3-420.0P 0.004II期HR 18.095% CI 8.7-35.0P 0.0001III期HR 9.695% CI 5.8-16.0P 0.001以及IV期HR 5.995% CI 3.9-9.0P 0.0001。相比之下所有分期中术前ctDNA状态的复发风险没有显著差异HR 0.8995% CI 0.55-1.4P 0.62。在对病理分期为II-III期的患者进行多变量分析时手术后4周的ctDNA阳性是与复发风险增加最显著的预后因素HR 10.8295% CI 7.07-16.6P 0.001图2b。值得注意的是传统用于分期和预后评估的所有临床病理风险因素均不显著。 ACT与术后4周的循环肿瘤DNActDNA状态和无病生存期DFS的关联
鉴于根据标准护理建议ACT治疗适用于高危II期疾病患者和所有III期疾病患者作者对根据ACT状态分层的ctDNA阳性和ctDNA阴性患者的结果进行了研究。为了减少疾病和患者相关偏差的机会作者在这个分析中调整了年龄、性别、MSI、病理分期和身体状况等混杂变量。作者发现术后4周高危II期或III期疾病和ctDNA阳性状态的患者从ACT中获得了显著的益处调整后风险比6.5995%置信区间3.53-12.3P 0.001图3a并且这种趋势在所有病理分期中都观察到高危II期调整后风险比5.8495%置信区间1.36-25.1P 0.018III期调整后风险比7.0295%置信区间3.46-14.2P 0.0001和IV期调整后风险比4.095%置信区间1.85-8.8P 0.0001。此外在对具有II-IV期疾病的ctDNA阳性患者进行多变量分析时发现缺乏ACT是最显著的负面预后因素调整后风险比5.0395%置信区间3.17-8.0P 0.001。有趣的是四分之三的ctDNA阳性患者中病理分期为I期或低风险II期的患者没有接受辅助化疗并且出现了复发。 相反在手术后4周531名高危病理分期II或III期疾病且ctDNA阴性的患者中41.2%531名患者中的219名接受了辅助化疗ACT。其中单药卡培他滨一种氟嘧啶类药物和卡培他滨联合奥沙利铂治疗分别用于34名15.5%和185名84.5%患者。在ctDNA阴性患者中考虑到潜在混杂因素年龄、性别、病理分期、微卫星不稳定性和身体状况未观察到ACT的统计学显著益处调整后风险比1.7195%置信区间0.80-3.7P 0.167。此外ACT组和观察组无ACT的18个月无疾病复发生存率分别为94.9%95%置信区间91.0-97.2%和91.5%95%置信区间87.6-94.2%图3b。附表1和附表2分别呈现了手术后4周高危II期和III期疾病患者的基线特征进一步按ACT状态分层显示ctDNA阳性和ctDNA阴性结果。此外作者在手术后8周实施了里程碑分析以解决不朽时间偏倚问题DFS的测量从第60天开始。观察到了类似的趋势即ctDNA阳性的高危II期或III期疾病患者从ACT中获得了更大的益处调整后风险比5.1995% CI 2.57-10.5P 0.0001而ctDNA阴性患者的益处较小调整后风险比1.8495% CI 0.84-4.0P 0.129。此外作者分析了MRD阳性的IV期结直肠癌患者在接受新辅助化疗NAC和未接受NAC的情况下ACT的效果发现ACT与接受NAC的患者的DFS没有显著改善相关调整后风险比2.595% CI 0.67-9.2P 0.17。与此同时ACT在未接受NAC的患者中导致DFS的改善更为显著调整后风险比5.495% CI 1.5-18.9P 0.008。 从第4周到第12周的术后循环肿瘤DNA动态与无病生存期的关联
在手术后4周和12周都有可用ctDNA状态的838名患者中42.2%n 354接受了ACT。作者实施了一个里程碑分析来解决不朽时间偏倚的问题以考虑到患者必须至少存活12周才能被纳入此分析。在所有患者中10%n 84/838保持ctDNA阳性78.8%n 660/838保持ctDNA阴性而3.8%n 32/838从阴性转为阳性7.4%n 62/838从阳性转为阴性图4。与持续阴性的患者相比从ctDNA阴性转为阳性的患者的复发风险显著增加HR 14.095% CI 8.5–24.0P 0.00118个月无疾病生存率为33.8%95% CI 18.1–50.2%而持续阳性的患者的复发风险也显著增加HR 21.095% CI 14.0–31.0P 0.00118个月无疾病生存率为22.9%95% CI 14.3–32.7%图4。 ACT与ctDNA清除和DFS的关联
对于ctDNA清除分析作者将清除定义为从第4周阳性ctDNA结果到第一个ctDNA阴性结果的时间间隔不考虑随后的ctDNA状态。对于这个分析那些在复发前仍然MRD阳性且没有错过访问的患者被认为从未实现清除。在手术后4周ctDNA阳性的187名患者中有182名患者的ctDNA清除数据可用。在这182名患者中92名接受了ACT治疗90名被保留在观察组无ACT。接受和未接受ACT治疗的患者特征详见附表3。在这个分析中与未接受ACT治疗的患者相比ACT与手术后24周时68.48%的患者92名中的63名估计累积发生ctDNA清除而未接受ACT治疗的患者中只有12.2%的患者90名中的11名发生ctDNA清除调整后的风险比为8.5095%置信区间为4.2-17.3P 0.0001风险比根据性别、年龄、分期、MSI和身体状况进行了调整图5a。根据Grays检验这种观察到的累积清除差异在统计学上是显著的P 0.001。此外比较接受ACT治疗的MRD阳性患者的ctDNA清除情况后作者发现未能清除的患者DFS较差调整后风险比1195%置信区间5.2-23.0P 0.0001图5b。 总结
总之作者强调了个性化和肿瘤知情的ctDNA检测在可手术切除的CRC患者中的预后作用。在这项大型观察性研究中作者证明与目前使用的高风险临床病理特征相比术后ctDNA状态是最重要的预后生物标志物并且可能预测ACT的益处。正在进行的前瞻性随机试验将进一步研究ctDNA引导下可手术切除CRC的最佳治疗策略。
